Suis-je immunisé contre le Covid-19 ?

Il est de notoriété publique que lorsque l’on est infecté par un microbe et que l’on tombe malade, on ne peut généralement pas redévelopper cette maladie par la suite, au moins pendant un certain temps. Ce phénomène, que l’on appelle « immunité », n’est toutefois pas systématique et, si certaines infections confèrent une immunité forte et de longue durée, auquel cas on ne se rendra même pas compte que l’on a rencontré le microbe à nouveau, il arrive que l’on puisse quand même développer une forme atténuée de la maladie au bout d’un certain temps, voire que l’on ne soit pas protégé du tout.

Avertissement : une partie des références de cet article, qui sont situées en bas de page et auxquelles font référence les numéros entre parenthèses, sont des articles en pré-print. Ce sont des articles scientifiques qui n’ont pas encore été évalués par les autres scientifiques dans le cadre habituel du processus de publication. Vous pouvez les consulter afin de vérifier leur méthodologie si vous souhaitez estimer par vous-même la qualité des données produites.

L’immunité, comment ça marche ?

Le système immunitaire des vertébrés, dont nous faisons partie, comprend deux branches distinctes, mais qui interagissent fortement : on retrouve d’une part le système immunitaire inné, et d’autre part le système immunitaire adaptatif.

On reviendra dans un autre article (ou peut-être une vidéo ?) sur les différences entre ces deux composantes. Globalement, l’inné est une barrière de défense à large spectre, c’est à dire peu spécifique du microbe à combattre, mais souvent moins efficace que l’immunité adaptative. Cette dernière a toutefois besoin de temps pour se mettre en place, surtout lors de la première rencontre avec un microbe donné, où elle va mettre 1 à 2 semaines pour se développer. C’est à ce moment-là que des cellules immunitaires dites naïves, car n’ayant jamais rencontré leur microbe cible, vont se transformer en cellules effectrices qui vont combattre le pathogène et/ou mémoire pour survivre longtemps et se réactiver si le microbe repointe le bout de son nez. Une fois que l’immunité adaptative entre dans la danse, elle signe généralement le « Game Over » du microbe et non seulement elle résout rapidement l’infection, mais elle dispose, en plus, d’une forme mémoire qui limite voire empêche les réinfections pendant une durée variable.

Être immunisé contre une maladie, c’est donc disposer d’un système adaptatif qui a une mémoire contre le microbe causant cette maladie…

Le premier truc auquel on pense quand on parle d’immunité, c’est les anticorps. Et c’est d’ailleurs un outil très puissant du système immunitaire pour lutter contre les microbes, en plus d’être souvent un bon indicateur de si une personne est immunisée ou non : si quelqu’un a des anticorps contre un pathogène, c’est qu’il l’a déjà rencontré et s’il en a beaucoup, on peut présumer qu’il est protégé contre ce pathogène. Toutefois, les anticorps sont plus complexes qu’on ne pourrait le penser de prime abord… Notamment parce qu’il existe plusieurs classes et sous-classes d’anticorps : des IgM qui apparaissent rapidement après le début de l’infection mais marchent pas ouf, des IgG qui ont des actions très variées et mettent plus de temps à arriver, des IgA que l’on retrouve peu dans le sang mais peuvent être sécrétées dans le tube digestif, le lait maternel…

Mais ce n’est pas tout ! En effet, l’immunité adaptative dispose également d’une composante dite cellulaire. Si les anticorps sont des protéines que l’on retrouve dans divers fluides de l’organisme (on parle de réponse humorale), certaines cellules de l’immunité adaptative ont la capacité de détruire directement des cellules « corrompues » de l’organisme à travers un processus poétiquement appelé le baiser de la mort. Cette action cytotoxique (toxique pour les cellules) est particulièrement importante pour identifier et neutraliser les cellules cancéreuses, mais aussi celles infectées par un virus qui fonctionnent alors comme une usine produisant de nouveaux virus !

La réponse adaptative est particulièrement importante dans le contexte du Covid-19. En effet, lorsque la réponse adaptative tarde à se mettre en place, la réponse innée a tendance à monter dans les tours et peut s’emballer. Dans les formes les plus sévères, on assiste à un phénomène appelé orage cytokinique qui peut fortement abîmer les parois pulmonaires, nuire aux échanges gazeux et donc au fonctionnement du poumon.

Des gens hospitalisés à cause du Covid-19 retournent à l’hôpital

Depuis le mois de mars, plusieurs études scientifiques (1-6), notamment chinoises, ont rapporté des cas de patients hospitalisés et « guéris » du Covid-19… qui retournent à l’hôpital pour cette même maladie. Il y en a même un qui est revenu deux fois (6) ! Ces cas ont été très médiatisés par la presse généraliste avec une inquiétude nouvelle : peut-on attraper le Covid-19 plusieurs fois ? Ou, formulé autrement, est-on immunisé par le Covid-19 ?

Que s’est-il passé exactement avec ces patients ? Initialement reçus pour des difficultés respiratoires, ces patients ont eu une infection confirmée par le SARS-CoV-2 (virus qui cause le Covid-19) grâce à des tests permettant de détecter le génome du virus dans leur nez et leur gorge. Une fois leurs symptômes disparus (plus de fièvre, respiration normale…) et deux tests de détection du génome du virus négatifs à au moins 24h d’intervalle minimum, ces patients ont pu quitter l’hôpital. Puisque des patients revenaient, des études ont été entreprises pour essayer de comprendre ce qui se passait. Les patients quittant l’hôpital ont donc été mis en quarantaine à domicile, voire placés en isolement dans des hôtels réquisitionnés, coupés de leur famille… et invariablement, environ 10% de ces personnes « redevenaient » positives au SARS-CoV-2 parfois jusqu’à 2 semaines après avoir quitté l’hôpital. Les auteurs appellent d’ailleurs ce phénomène une « réapparition de l’ARN viral » ou une « repositivité aux tests » dans la littérature, et non pas de réinfection. Des symptômes peuvent parfois réapparaitre lors de cette repositivité, mais ne sont jamais plus sévères que lors de la maladie originelle.

Le fait que des patients isolés redeviennent positifs suggère que ce ne sont donc pas des recontaminations, mais plutôt des sortes de rechute, le virus étant encore présent dans l’organisme des patients à leur sortie de l’hôpital (7), si toutefois les tests justifiant la sortie des patients ne s’avèrent pas être de faux-négatifs… L’idée qu’une immunité se développe fait également son chemin car les singes qui ont contracté le Covid-19 et en ont guéri sont immunisés à cette pathologie (8). Enfin, une étude suggère que certaines personnes ont plus de la molécule ACE2 (le récepteur du virus) à la surface de leurs cellules et que ceci pourrait expliquer qu’elles développent des formes plus graves de la maladie, mais aussi pourquoi le virus pourrait survivre plus longtemps dans leur organisme et faire des « réapparitions » une fois parti de l’hôpital (9).

La petite fixette sur les anticorps

Dès lors que des doutes ont été émis concernant l’immunité des gens touchés par le Covid-19, des études dites sérologiques ont été menées. Une sérologie, ça consiste à prendre du sang à des personnes et regarder si on peut y trouver des anticorps contre le microbe d’intérêt (dans notre cas, le SARS-CoV-2). Cela permet de savoir si une personne a rencontré un pathogène par le passé, par exemple, mais cela permet aussi souvent de savoir si une personne est immunisée en jaugeant la quantité d’anticorps dans son sang capable de reconnaitre un microbe donné.

OK, qu’est-ce que ça a donné concernant le SARS-CoV-2 ? Hé bien les études ont montré que des anticorps IgM et IgG spécifiques du SARS-CoV-2 apparaissent chez les patients souffrant du Covid-19 (10, 11). Il semble même que les patients ayant des formes sévères de la maladie développent plus d’anticorps (10) et aient moins de chance de « redevenir positifs » après avoir quitté l’hôpital (11) ! Donc bingo ? On a trouvé que les gens souffrant du Covid-19 font des anticorps et que ça aide à guérir ? Disons que globalement, avoir un taux élevé d’anticorps semble pouvoir aider et c’est d’ailleurs pour ça que des études sont en cours où l’on transfère des anticorps de patients rétablis à des personnes malades (12). Il faut toutefois noter que, paradoxalement, avoir beaucoup d’anticorps n’empêche pas de développer des formes graves de la maladie (11)… On dit qu’on n’observe pas de corrélation entre le taux d’anticorps circulant dans le sang et l’évolution de la maladie. Ce n’est pas un phénomène inconnu puisque l’on connait d’autres maladies où on a observé cette tendance, comme la tuberculose par exemple (13).

En effet, ce n’est pas parce que l’on développe un anticorps qui va aller se fixer sur un microbe qu’il va l’empêcher d’être infectieux. Il faut donc que ces anticorps soient dits neutralisants. Prenons un exemple concret : plusieurs tests sérologiques du Covid‑19 ont été développés et la plupart se contentent de vérifier s’il y a, ou non, des anticorps dans le sang qui vont se coller sur le virus. Pour cela, il suffit de prendre une boite en plastique, de mettre des morceaux de protéines du virus dedans, et de regarder si des anticorps s’y collent quand on met le sang du patient par exemple. Les tests plus poussés permettent, eux, de vérifier si ces anticorps sont neutralisants. Pour cela, il faut prendre un virus d’intérêt (soit le SARS-CoV-2 directement, soit un autre virus modifié pour ressembler au SARS-CoV-2), le mettre en contact avec les anticorps (dans le sang prélevé sur un patient par exemple) et ensuite mettre ce virus sur des cellules qu’il est normalement capable d’infecter : s’il ne parvient plus à les infecter, les anticorps en question sont neutralisants. Déterminer si un anticorps va neutraliser un microbe est compliqué, cela dépend du type d’anticorps, de l’endroit où il se fixe sur le virus (par exemple s’il se fixe sur une protéine qui doit absolument interagir avec son récepteur, il l’empêche de le faire), de la force avec laquelle il s’y accroche, mais aussi du fait qu’il peut, en se fixant, modifier légèrement la forme du virus et l’empêcher d’infecter des cellules par la suite… Bref, c’est compliqué à deviner, le mieux c’est de tester directement. On notera toutefois que l’apparition des anticorps neutralisant semble se faire chez les patients, et que le nombre d’anticorps neutralisant est également proportionnel au nombre total d’anticorps dans le sang (14).

Attend Bobby… Si les anticorps n’aident pas forcément les gens à guérir… Comment ils guérissent ?! Et est-ce qu’ils peuvent retomber malades ?! Commençons par un point important : jusqu’à maintenant, les études parlent principalement des IgM et des IgG spécifiques du SARS-CoV-2 et très peu des IgA, à savoir les anticorps sécrétés dans les voies respiratoires et digestives, et qui pourraient donc neutraliser le virus avant qu’il ne pénètre dans l’organisme. On en sait donc très peu sur ce sujet qui pourrait éventuellement être important. La principale explication à ce biais d’analyse est que les IgG et les IgM se trouvent dans le sang, ils sont faciles à analyser en labo et on dispose déjà de méthodes performantes. Cette tendance est probablement amenée à évoluer, cela nécessitera simplement le prélèvement d’échantillons de salive, mais surtout la mise au point de méthodes de détection d’IgA spécifiques du SARS-CoV-2 et ce point pêche encore un peu à l’heure où j’écris ces lignes.

Il y a un autre détail qu’il faut préciser à propos de l’analyse des anticorps : dans certains cas, pour certains microbes, rares et précis, les anticorps ne sont pas forcément une bonne chose. Certains pathogènes peuvent utiliser une partie des anticorps qui s’attachent sur eux pour infecter des cellules immunitaires grâce à un mécanisme appelé antibody dependant enhancement (ADE) (15). C’est le cas du virus de la dengue par exemple, dont les infections secondaires sont plus graves car la personne a déjà des anticorps qui se fixent sur le virus (16). Des données limitées existent dans la littérature suggérant que certains coronavirus pourraient utiliser ce mécanisme (17-19). Est-ce le cas du SARS-CoV-2 ? A ma connaissance ces articles rapportent des phénomènes observés in vitro et pas dans des organismes vivants, et n’a pas été documenté concernant le SARS-CoV-2 mais il n’est pas exclu.

Bon, on a parlé des anticorps en long en large et en travers… Mais qu’en est-il de la fameuse réponse adaptative cellulaire ? Après tout, une étude réalisée chez la souris a montré que c’est cette réponse-ci qui était cruciale pour se débarrasser du SARS-CoV, alors que les anticorps étaient accessoires (20) ! En plus, le suivi des patients guéris du SARS ont montré que les anticorps et les cellules qui fabriquent les anticorps disparaissent au bout de quelques mois chez les patients, alors que les cellules en charge de la réponse cellulaires cytotoxiques restent présentes pendant de nombreuses années (21)… Alors quoi ? Qu’est ce qu’on sait de la réponse cellulaire chez les patients souffrant du Covid-19 ? On sait que chez les patients souffrant de forme grave de cette maladie, les cellules cytotoxiques semblent avoir un fonctionnement altéré qui revient à la normale une fois que les symptômes s’allègent (22) et… c’est à peu près tout. La mesure de la réponse adaptative cellulaire est complexe et nécessite de la technique, du matériel et du personnel formé, soit largement plus que la simple prise de sang permettant de mesurer des anticorps. Dès lors, on a forcément moins de données disponibles.

Toutefois l’hypothèse que la réponse cellulaire joue un rôle important dans l’immunité contre le SARS-CoV-2 expliquerait une autre observation intéressante concernant le Covid-19 : le répertoire de cellules cytotoxiques décroit fortement avec l’âge à partir de 40 à 50 ans pour ne finalement garder que les cellules spécifiques de pathogènes déjà rencontrés alors qu’il est très fourni chez les jeunes enfants. Or il s’avère que le risque d’aggravation du Covid-19 est plus élevé une fois passés les 50 ans et que les formes sévères de cette maladie sont particulièrement rares chez les jeunes enfants (malgré de possibles syndromes inflammatoires récemment rapportés et en cours d’investigation), suggérant une possible corrélation entre la gravité de cette pathologie et un faible répertoire de cellules cytotoxiques. La piste reste, bien évidemment, à explorer et rien de ceci n’est définitivement prouvé.

Conclusion

A l’heure actuelle, il n’y a pas à paniquer, ni trop à craindre de ne pas être immunisé une fois guéri du Covid-19. Les données suggèrent que ce virus confère une immunité protectrice, bien que cela doive encore être définitivement prouvé, de même qu’il reste à déterminer la durée de cette éventuelle immunité au cours du temps afin d’éviter la résurgence de ce pathogène dans les années à venir, notamment s’il accumule des mutations qui pourraient remettre en cause notre immunité.

Le défi est donc à destination du monde médical et de la recherche, afin de comprendre comment des patients peuvent redevenir positifs aux tests de détection du virus. Est-ce dû à des faux-négatifs lors des tests de sortie de l’hôpital, auquel cas lesdits tests doivent absolument être revus et perfectionnés, ou bien est-ce effectivement à cause d’un réservoir de virus qui se trouverait encore dans l’organisme et qui se disséminerait à nouveau à travers les voies respiratoires ? Les études ultérieures répondront à cette question.

Et est-il possible que ce virus reste caché, dormant dans notre organisme pour se réactiver ultérieurement ? On ne sait pas exactement. Ce que l’on sait, c’est que ce virus ne peut pas s’intégrer dans le génome de son hôte ni s’installer dans le noyau des cellules et y squatter sur des périodes très longues. D’autres virus, assez éloignés évolutivement des coronavirus, ont cette capacité mais elle n’a jamais été documentée dans la famille du SARS-CoV-2. Ce qui est toutefois possible, c’est que le virus puisse infecter une cellule exprimant son récepteur ACE2, dans le tube digestif par exemple, et y reste caché pendant quelques temps, de l’ordre de dizaines de jours. Il pourrait ensuite se réactiver et repartir à la conquête de l’organisme. Cette piste, hypothétique à l’heure actuelle, permettrait d’expliquer cette repositivité observée pour certains patients.

Une donnée essentielle apprise au cours des dernières études chinoises, c’est que l’on peut détecter le génome du virus chez des personnes atteintes du Covid-19 et théoriquement « guéries » même deux semaines après qu’elles aient quitté l’hôpital. On ne sait pas encore si elles restent contagieuses dans ces conditions, mais on a vu dans un article précédent qu’il vaut mieux ne pas rendre visite trop tôt à ses grands-parents une fois guéri. Il apparait que ce conseil reste d’une importance majeure, au moins le temps que de plus amples études soient réalisées. ☹

Références

1. https://www.researchsquare.com/article/rs-22829/v1
2. https://www.eurosurveillance.org/content/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.10.2000191
3. https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3564400
4. https://europepmc.org/article/ppr/ppr122436
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7169645/
6. https://europepmc.org/article/ppr/ppr154218
7. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jmv.25855
8. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.13.990226v1
9. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.14.040204v1
10. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.30.20047365v2
11. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.20.20065953v1
12. https://www.mdpi.com/1422-0067/21/7/2272
13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28955344/
14. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.21.20068858v1
15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12725690
16. https://link.springer.com/article/10.1007/s00705-013-1645-3
17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32092539
18. https://jvi.asm.org/content/94/5/e02015-19
19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27390007
20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20610717
21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21576510
22. https://www.nature.com/articles/s41423-020-0402-2